TWILIGHT亚组研究添新证韩雅玲

抗血小板治疗是冠心病患者抗栓治疗的基石。P2Y12抑制剂单药治疗是抗血小板治疗领域正在深入研究的课题，也是实现患者个体化治疗的合理策略之一。

3月30日，在美国心脏病学会年会/世界心脏病学大会（ACC/WCC）视频会议Late-breakingClinicalTrials环节，TWILIGHT复杂经皮冠状动脉介入治疗(PCI)亚组与糖尿病亚组研究结果发布。研究显示，复杂PCI术后患者或合并糖尿病的高危PCI患者，在替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）3个月后，采用替格瑞洛单药继续治疗12个月较继续DAPT的出血风险更低，同时不增加缺血风险。

TWILIGHT复杂PCI亚组分析

出血风险更低且

不增加缺血风险

TWILIGHT复杂PCI亚组分析纳入例复杂病变PCI术后患者，以及例非复杂病变PCI术后患者。冠状动脉病变符合复杂病变（具备以下特征之一者）是指：3支血管病变、治疗病变≥3处、置入3个以上支架、长病变（置入支架总长度＞60mm）、分叉病变（置入≥2枚支架）、斑块旋磨术后、左主干病变、冠状动脉旁路移植或靶血管为慢性完全性闭塞病变。

研究显示，对于复杂病变PCI术后患者而言，相比DAPT组，替格瑞洛单药治疗组BARC2型、3型或5型出血事件相对风险显著减少46%（HR0.54，95%CI0.38~0.76，图1），BARC3型或5型出血事件也明显减少（1.1%与2.6%，HR0.41，95%CI0.21~0.80，图2）。

次要终点方面，复杂病变PCI术后患者接受替格瑞洛单药治疗时，死亡、心梗或卒中风险与DAPT组无明显差异(3.8%与4.9%;HR0.77；95%CI0.52~1.15)。

图1.比较1年时主要终点

TWILIGHT糖尿病亚组

显著减少出血事件

缺血风险无差异

在这项纳入例患有糖尿病的患者亚组分析中，数据显示，与DAPT组相比，替格瑞洛单药治疗组主要终点发生率显著降低（4.5%与6.7%），绝对风险降低2.2%，相对风险降低35%（HR0.65，95%CI0.47~0.91，P=0.01）（图3）。

图3.比较1年时主要终点

就其他出血事件而言，包括TIMI定义中重度出血、GUSTO定义中重度出血或ISTH定义大出血，替格瑞洛单药治疗组均显著低于DAPT组（图4）。此外，从临床净获益（BARC2型、3型或5型出血，死亡，心梗，卒中）角度也支持替格瑞洛单药治疗（5.4%与8.7%;HR0.61%;95%CI0.45~0.82%;P=0.），每治疗30个病人可以减少一例净临床不良事件（NNT=30）。

图4.比较1年时其他出血事件

至于缺血事件，替格瑞洛单药治疗组全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的发生率低于DAPT组（4.6%与5.9%），但差异并无统计学意义（HR0.77，95%CI0.55~1.09，P=0.14，图5）。

图5.比较1年时次要终点

复杂PCI和糖尿病亚组结果都一致显示，高危PCI患者3个月DAPT后接受替格瑞洛单药治疗与常规DAPT相比可显著降低临床相关出血事件的发生风险，同时不增加心梗、卒中或死亡风险。这些结果与年美国经导管心血管治疗年会（TCT）上公布的TWILIGHT研究主要结果（已发表在新英格兰医学杂志）,美国心脏协会年会（AHA）上公布的ACS亚组分析结论（已发表在柳叶刀杂志）一致，提示这两类患者在PCI术后接受为期3个月的DAPT后停用阿司匹林是更为安全的。当然，由于上述两个人群分析均为亚组分析，样本量均不足以支持确证性的结论，因此，还需大样本RCT进一步证实。

点评：

聚焦高危人群

直击抗血小板痛点

TWILIGHT是一项随机、双盲安慰剂对照试验，纳入了置入至少一枚DES(药物洗脱支架)的高危患者，所有入选患者均首先接受开放标签低剂量阿司匹林（每日81~mg）联合替格瑞洛（每天90mgbid）治疗3个月，然后无事件的患者以双盲方式随机分配至低剂量阿司匹林组与匹配的安慰剂组，并继续使用开放标签替格瑞洛治疗12个月。TWILIGHT在全球入选例患者，韩雅玲院士作为中国区主要研究者，邀请国内27家中心参加，共随机例患者，占全球随机病例总数的14.4%。

年TCT上，TWILIGHT研究结果正式公布。研究结果表明，相比于替格瑞洛联合阿司匹林，替格瑞洛单药治疗将临床相关出血事件的相对风险显著降低了44%，且不会提高全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的风险。

年AHA上公布了TWILIGHT-ACS亚组研究结果，其结果与之前发表的主要研究结果一致。

而此次公布的复杂PCI和糖尿病两个亚组的结果表明，相比于替格瑞洛联合阿司匹林，接受替格瑞洛单药治疗的复杂PCI患者和糖尿病患者的主要出血终点事件相对风险分别降低46%和35%，且缺血事件风险并未增加，提示替格瑞洛单药治疗应用于复杂PCI和糖尿病患者的临床获益与总体TWILIGHT人群高度一致，对于指导临床优化抗血小板治疗仍有很大的参考价值。

自PCI诞生之日起，心血管领域的医生们就在同“再闭塞”作斗争。20年来，对抗血小板治疗策略的创新从未停歇，近些年，个体化抗血小板治疗策略一直是研究的热点。

“权衡利弊”是制订抗血小板治疗策略的核心，在最大限度提高抗栓疗效的同时，将潜在的出血风险降到最低，在出血与缺血间找到一个平衡点，才是真正成功的治疗策略。

尽管已有数千个相关临床研究的结果发表在前，但对于如何实施最优化的抗血小板治疗，临床仍无明确答案，尤其对于缺血和出血双高危的患者，更是临床抗血小板治疗决策的难点。以TWILIGHT为代表的一系列研究（如GLOBALLEADERS、STOPDAPT2、SMART-CHOICE等）为我们提供了一种新的优化抗血小板治疗思路，即PCI术后接受短期DAPT继以P2Y12抑制剂单药治疗方案，其核心思想是PCI术后早期缺血风险较高时给予DAPT以达到足够的抗栓强度,而随着PCI术后时间延长，缺血风险相对降低，长期抗血小板治疗的出血风险更加凸显，此时给予P2Y12抑剂剂单药治疗，可以在维持有效抗缺血效果的同时，减少出血风险，相较长期DAPT，更好地体现了“权衡利弊”的原则。

与上述其他研究相比，TWILIGHT研究有三大突出的优势：一是聚焦高危人群，楔合了临床抗血小板治疗决策困难的痛点；二是将出血事件作为研究的主要终点，结论更加确凿有力；三是采用双盲、安慰剂对照方法，研究质量更高。

TWILIGHT及其主要亚组（ACS、复杂PCI、糖尿病）研究结果的公布夯实了替格瑞洛单药治疗的理论基础，有望在下一步写入相关的临床指南。

此外，我们还特别热切期望TWILIGHT中国亚组研究的结论早日正式公布，为中国冠心病患者优化抗血小板治疗提供更多的证据。

调查问卷

编辑：张玉辉

审核：黄晶

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