一个普通家庭，一串离奇遭遇，亲人出现同样症状，病因难找，病情危急，与命运抗争，与死神博弈，26岁女性能否重获新生？
病史26岁女性，因“反复胸闷、气短3年，加重2月”入我院心内科。
现病史
3年前感冒后出现胸闷、气短，伴持续性咳嗽、无痰，于当地卫生所就诊，给予“抗炎”输液治疗时突发晕厥1次，持续15分钟，家属予以按压人中后意识恢复，无肢体活动感觉异常，无大小便失禁，心脏超声提示“肥厚型心肌病”。此后胸闷、气短症状反复出现，多于感冒后诱发，活动耐量逐渐下降，医院住院治疗，间断服培垛普利等药物治疗。2月前感冒后胸闷、气短再发，伴心悸、乏力，伴咳嗽、咳痰，痰为白色泡沫痰，伴双下肢水肿，平卧休息加重，有夜间憋醒。门诊以“肥厚型心肌病”收入我科。病情加重以来，精神一般，食欲一般，睡眠较差，大便正常，小便量偏少，体重无明显变化。
既往史
3年前曾患高血压，血压最高达/80mmHg，曾服培垛普利治疗，现因血压低已停药半年。无其它疾病史。
家族史
祖父（44岁）猝死，父亲（30岁）猝死，父亲有兄妹5人，其中5人均患“心脏病”，2人已猝死，44岁小叔植入“心脏起搏器”；堂兄妹中亦有2人患有“心脏病”，其中20岁的表妹植入“心脏起搏器”；母体健；否认其它家族性遗传病史，家族遗传系谱如（图1）。
体格检查患者神志清，精神可，食纳夜休差，夜间不可平卧入睡。体温36.8℃，脉搏44次/分，呼吸20次/分，血压/72mmHg；颈静脉怒张，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，双肺底可闻及湿性啰音，未闻及干性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于左侧第五肋间锁骨中线外1cm处。心界叩诊双侧扩大，无心包摩擦感。心尖部可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。心率44次/分，肺动脉瓣区第二心音（P2）主动脉瓣区第二心音（A2），双侧桡动脉搏动一致，无脉搏短绌，毛细血管搏动征阴性。腹部无包块，无压痛，反跳通。肝右侧锁骨中线肋下1cm，肝颈回流征阳性，脾未及，双下肢轻度凹陷性水肿。
实验室检查肾功
尿素氮（BUN）9.48mmol/l，肌酐（CRE）89.7μmol/l，尿酸（UA）.6μmol/l。
肝功
谷草转氨酶（AST）45.5U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）18.6U/L，总胆红素（TBIL）25.8μmol/l，直接胆红素（DBIL）11.3μmol/l，间接胆红素（IBIL）13.5μmol/l。
心肌损伤标志物
肌酸激酶（CK）.1U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）30.8U/L，乳酸脱氢酶（LDH）.3U/L，HBDH.7U/L，肌钙蛋白I（cTnI）：21.ng/ml。
免疫八项
IgE：IU/ml。
尿常规
尿蛋白2+，隐血1+。
凝血
凝血酶原时间（PT）18.7s，国际标准化比值（INR）1.57，D-二聚体5.4mg/L。
甲功
三碘甲状腺素（T3）0.5ng/ml，促甲状腺激素（TSH）5.29μIU/ml。
其他
血常规，粪常规，电解质，结缔组织全套，结核感染T细胞检测，结核杆菌定量，风湿三项，血沉，结核杆菌抗体IgG测定阴性。脑钠肽：.0pg/ml。
辅助检查心电图
ST-T改变，完全性左束支传导阻滞，预激综合症（图2）。
动态心电图
室性早搏，偶见室早连发，交界性早搏。
超声心动图
左室射血分数（LVEF）34%，左室内径（LV）5.6cm，室间隔（IVS）2.3cm，左室后壁（LVPW）2.2cm，左心增大，室壁增厚，疑为肥厚型心肌病，心动过缓，心包腔少量积液（年于外院）。
LVEF19%，LV6.7cm，IVS1.7cm，LVPW1.8cm，肥厚型非梗阻性心肌病（对称型），左室壁均匀性增厚，左心增大，左室整体收缩功能明显减低，肺动脉增宽，肺动脉高压，心包积液（图3）（可见到室间隔室壁均匀性增厚，室腔增大）（年于我院）。
胸部正位片
心影成烧瓶状，并向左下扩大，疑心包疾病（年于外院）；
普大型心影，肺淤血，两侧胸腔积液，符合心肌病伴左心功能不全表现（年于我院）。
心脏ECT
双室扩大，左室摄取功能严重受损（图4）。
腹部超声
淤血肝，胆囊壁水肿，双肾实质光点增多，增强，肾实质受损。
颈部血管超声
右锁骨下动脉粥样斑块形成。
诊断肥厚型心肌病
心律失常
完全性左束支传导阻滞
预激综合征
心功能IV级客观判断D
心包积液（少量）
胸腔积液（双侧）
高血压1级（极高危）
高尿酸血症
颈动脉粥样硬化症
鉴别诊断由于患者血压最高时仅/90mmHg，且患者目前血压低可与高血压性心脏病相鉴别，本病通过超声心动图可与先天性心脏病，主动脉狭窄等相区别，结合患者2年前的超声心动图虽有心腔扩大，但室壁肥厚一直存在，且伴有射血分数的下降，可与扩张型心肌病相鉴别，考虑该患者为肥厚型心肌病的扩张性心肌病相。
诊疗经过此患者家族中猝死患者多发，且患者曾有过不明原因的晕厥等猝死的高危因素，其病死率每年约4%～5%。
此次患者胸闷气短加重，查体可见双肺底湿性啰音，心间搏动位于左侧第五肋间锁骨中线外1cm处。心界叩诊双侧扩大。心尖部可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。心率44次/分，P2＞A2。肝右侧锁骨中线肋下1cm，肝颈回流征阳性，双下肢轻度凹陷性水肿。
入院后积极完善相关生化检查及辅助检查，心电图可见完全性左束支传导阻滞及预激综合症；动态心电图提示室性早博；心脏超声结果患者的EF值为由34%降至19%，左室舒张末径扩张到67mm；胸片为普大心、肺淤血，并出现双下肢水肿，考虑患者为肥厚型心肌病的失代偿期。
经科室讨论后认为：该患者目前心脏处于全心衰，为肥厚型心肌病的终末期，预后不良。建议患者行心脏移植术移植心脏，但由于目前无合适的心脏供体，遂暂选用保守治疗。但考虑该患者心率＜50次/分，血压目前仅90/60mmHg，ACEI和β受体阻滞剂逆转心室重构的药物暂不能使用，考虑患者高尿酸血症，仅能使用利尿剂及硝酸甘油类扩管类改善心功能的药物。遂建议患者行三腔起搏器植入术，保证ACEI和β受体阻滞剂逆转心室重构的药物的使用。同时考虑患者家族中猝死患者多发，且患者有过不明原因的晕厥等猝死的危险因素，其病死率在4%～5%左右，遂建议患者同时行置入心脏复律除颤器（ICD）治疗以预防猝死的发生，为患者的心脏移植赢取更多的时间。
讨论1.此例患者目前心室肥厚伴发心腔扩大，如何诊断？
该患者目前心腔扩大，室壁运动减弱，左室舒末期内径67mm，心脏射血分数19%，室间隔厚度17mm，左室后壁厚度为18mm，结合患者2年前左室舒末期内径56mm，室间隔厚度23mm，左室后壁厚度22mm，对比前后两次超声心动结果，考虑该患者诊断为肥厚型心肌病的扩张性心肌病相，患者确实存在心室及室间隔肥厚，目前心脏失代偿心脏扩大，为肥厚型心肌病的晚期。
2.此肥厚型心肌病患者家族多发猝死是否伴有猝死基因的遗传？
查询相关文献知肥厚型心肌病（HCM）是一种原因不明的心肌疾病，特征为心室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，左心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病，与遗传等有关。肥厚型心肌病有猝死风险，是运动性猝死的原因之一。肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病，60%～70%为家族性，30%～40%为散发性，家族性病例和散发病例、儿童病例和成年病例均具有同样的致病基因突变。
结合此例患者家系谱，患者家系中目前共有9人患有“心脏病”，已猝死3人，2人已植入“心脏起搏器”，结合此系谱考虑该患者可能伴有猝死基因的遗传。
3.此例肥厚型心肌病患者为26岁年轻的肥厚型心肌病患者，自首次发病至目前仅2年时间，但此次就诊心脏已属于失代偿期，病情发展为何如此迅速？
此例肥厚型心肌病患者年龄目前仅26岁，初次检查出心肌肥厚为2年前，仅2年时间病情发展十分迅速，目前心功能已属于失代偿期，患者出现左心衰（肺淤血等）伴右心衰（双下肢水肿、胃肠道淤血、腹水等）的全心衰的临床表现，病情进展如此迅速，考虑其与家族遗传有关，此伴有高猝死家族史的肥厚型心肌病患者有高猝死的风险。
4.该患者目前全心衰并伴有心动过缓，药物治疗十分有限，进一步该如何治疗？
考虑到该患者目前血压低，入院后血压维持在90/60mmHg左右，ACEI/ARB类逆转心室重构的药物不能使用，并且患者心率波动在40～50次/分，因此β受体阻滞剂逆转重构的药物也不能使用，目前仅能使用一些利尿、扩管等改善心功能的药物。对于该例患者的治疗，目前首先推荐心脏移植，鉴于供体等原因，目前仅能选择三腔起搏器植入术，在此基础上以保证逆转心室重构药物的治疗。同时考虑患者家族中猝死患者多发，且患者有过不明原因的晕厥等猝死的危险因素，其病死率在4%～5%左右，遂建议同时行植入心脏复律除颤器（ICD）预防猝死的发生，为患者的心脏移植赢取更多的时间。
讨论与肥厚型心肌病相关的基因
查询相关资料，目前已证实，至少14个基因突变与肥厚型心肌病的发病有关，其中有10种是编码肌小节结构蛋白的基因，绝大部分突变位于这些基因。已报道的相关突变超过种，主要有β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因，临床表型多样。通过药物和非药物治疗可以减轻患者症状、改善功能和生活质量。
已有系谱基因分析证明：肥厚型心肌病与β-MyHC、MyBP-C、TnT等编码基因突变相关。
我们发现大部分基因突变为肌节蛋白基因突变。MYH7基因突变患者发病年龄相对较轻，心肌肥厚程度较重。
心脏病学的评价对于无症状基因携带者被诊断出患有肥厚型心肌病的概率为四分之一。心脏猝死的风险在没有筛选的肥厚型心肌病患者为每年1%，但增加至5%或者更高在伴有危险因素的肥厚型心肌病患者。若干个风险因素与肥厚型心肌病患者的高猝死相关。
（一）易伴发猝死的风险因素
1.过早的猝死的家族史。
2.不明原因的晕厥。
3.发生过心脏骤停或室性心动过速。
4.非持续性室性心动过速。
5.左室极度肥大（左室壁厚在超声心动图上：最大30mm以上）。
6.直立运动时不正常的血压反应。
失败的收缩压从基线上升超过20mmHg，或下降超过10mmHg的最大血压在直立运动。
风险因素的累积是上述六个风险因素的数量和，其对于猝死的评估是有益的。
（二）肌球蛋白结合蛋白C基因的突变与肥厚型心肌病
目前有几种基因突变与终末期肥厚型心肌病猝死相关：
1.查询资料显示：临床上肥厚型心肌病对象中可见多例携带MYBPCGA(GD)突变，MYBPC3基因GA突变(该突变位点是MYBPC3基因第23号外显子的甘氨酸突变为天冬氨酸)是肥厚型心肌病家系的致病突变，其中一例患者表现为肥厚型心肌病的扩张相（此与本例患者同样表现为肥厚型心肌病的扩张相），MYBPC3基因GD突变可能是肥厚型心肌病进展为扩张型心肌病样改变的原因之一。对临床表现为扩张型心肌病的患者进行家族史调查及基因检查十分必要。
2.同时也有报道发现：在几个MyBP-C基因的突变的携带者中发现c+1g--突变与肥厚型心肌病的心肌肥厚和猝死相关，而ArgGln突变与晚期肥厚型心肌病相关联。这些观察可以对肥厚型心肌病的预后提供重要的预后信息。
3.引起的肥厚型心肌病AspAsnalpha-原肌球蛋白基因突变，可在三分之一的患者见到危及生命的心律失常的诱发。
（三）β-肌球蛋白重链基因突变与肥厚型心肌病
目前发现的有几种β-肌球蛋白重链基因突变与猝死相关：
1.心脏的ValMet突变β-肌球蛋白重链基因家族肥厚型心肌病与患者在青年猝死相关。
2.肥厚型梗阻型心肌病由于新的T-to-A过渡在密码子β-肌球蛋白重链（β-MHC)相关基因可能与猝死相关。
3.恶性家族性肥厚型心肌病的家族β-肌球蛋白重链基因精氨酸--半胱氨酸突变可能与猝死和终末期心力衰竭相关。
家族性肥厚型心肌病（FHCM）是一种常染色体显性遗传疾病，千变万化的临床表现，从无症状到严重的心衰或猝死。过早猝死是特别麻烦的，因为经常发生在年轻运动员没有症状的人群间。
学习要点综上所述，肥厚型心肌病通常被认为是一种基因突变所导致的常染色体显性遗传性疾病，已报道的相关突变超过种，主要有β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因，临床表型多样。目前肥厚型心肌病多见于β-MyHC、MyBP-C、TnT等编码基因突变。MYH7基因突变患者发病年龄相对较轻，心肌肥厚程度较重。上述研究成果对于筛查出带有遗传致病基因的肥厚型心肌病患者，对于优生优育以及疾病的预防具有深远的作用。因此我们应该对有高猝死家族式的肥厚型心肌病患者家系谱进行筛查，查出其猝死基因，对于下一代胎儿的优生优育提供基因水平的指导，完善我国人口的素质，降低疾病的发生率，为人口的优生优育做出贡献。
病例提供：西安交通大医院王顺赵潇
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