双联抗血小板治疗相关的颅内出血,你了解多

阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗方案（DAPT）已广泛应用于心血管疾病治疗。DAPT在减少缺血风险的同时，也导致出血风险增加，其中颅内出血（ICH）是最严重的并发症。ICH发生率不高（每年0.2%-0.3%），但其死亡率高达60%，且心血管疾病患者基数大，其累积负担可能是巨大的。有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者在接受双抗治疗时，发生ICH的风险更高。风险预测模型可以帮助临床医生为有卒中/TIA病史的患者评估使用DAPT的风险。

年7月，AndrewC.T.Ha博士在JACC上发表了一篇综述，总结了与抗血小板药物相关的ICH的流行病学、危险因素、风险预测模型以及治疗方案。

ICH的流行病学

目前，全球脑出血和蛛网膜下腔出血的年龄标准化发生率约为55人/10万人年，全世界成年人一生中发生出血性卒中的风险约为8.2%。尽管近年来ICH的诊断和治疗有所改善，但其发生风险没有明显变化。

研究显示，使用抗血小板药物治疗的患者更有可能出现临床表现严重的ICH。抗血小板药物的使用与较大的基线出血量和较高的出血增长风险有关（OR：1.85；95%CI：1.37-2.50）。与接受单一抗血小板治疗（SAPT）的患者相比，接受DAPT的脑出血患者死亡率更高。

创伤是抗血小板治疗相关ICH的一个重要的机制，但尚未得到充分认识。因创伤性脑损伤（TBI）住院的患者中至少有50%经历了ICH，约11%因TBI入院的患者接受了抗血小板药物治疗。

抗血小板治疗引起的ICH风险

对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、急性冠脉综合征（ACS）、高危慢性冠状动脉疾病以及近期有卒中或TIA病史的患者，DAPT在降低卒中和心肌梗死风险方面优于SAPT。氯吡格雷和普拉格雷的药理作用不可逆转，而替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的。

荟萃分析结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，接受DAPT患者的ICH风险增加42%。PEGASUS-TIMI54试验表明，对于亚急性心肌梗死病史（1-3年）患者，相对于阿司匹林单药治疗，接受延长DAPT治疗（中位数33个月）的患者ICH风险更高。THEMIS试验表明，与阿司匹林单药治疗相比，延长DAPT（中位数39.9个月）增加了患者的ICH风险（0.7%vs0.5%；HR：1.71；95%CI：1.18-2.48）。研究表明，相对于阿司匹林单药治疗，使用阿司匹林+替格瑞洛治疗的患者ICH风险更高（0.51%vs0.34%；风险比：1.59；95%CI：1.06-2.39；P=0.02）。

在比较不同P2Y12受体拮抗剂的DAPT随机试验中，与氯吡格雷相比，使用普拉格雷/替格瑞洛治疗的患者ICH风险数值更高，但差异无统计学意义。

抗血小板治疗相关ICH的危险因素

一项荟萃分析表明，东亚人种（RR：1.84；95%CI：1.04-3.27）和低体重指数25kg/m2（RR：1.84；95%CI：1.04-3.27）与ICH的风险增加有关。一些研究表明，卒中（缺血性/出血性）或TIA史是抗血小板治疗相关ICH的重要风险因素。在对6项评估有卒中/TIA病史的患者使用抗血小板药物的试验的汇总分析中，ICH占所有大出血事件的26%（/）。在这一患者群体中，与阿司匹林单药治疗相比，DAPT治疗使大出血风险增加70%。当医生对有卒中/TIA病史的患者使用抗血小板治疗（尤其是DAPT）时，必须谨慎考虑。

目前，有几个预测模型可以预估有卒中/TIA病史的抗血小板治疗患者的ICH风险。S2TOP-BLEED评分可用于预测大出血或ICH，高龄和使用DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）是风险增加的最强决定因素。如果55-65岁、65-75岁和75-85岁患者的S2TOPBLEED评分分别超过13分、11分和8分，则其年化ICH风险估计大于1.0%。对年化ICH风险而言，1.0%是一个临界值，超过这一临界值，抗血栓治疗的益处可能被抵消，S2TOP-BLEED预测规则可以帮助临床医生在平衡既往卒中/TIA患者抗血小板治疗的风险和益处。

Intracranial-B2LEED3S评分可预测接受抗血小板药物治疗的缺血性卒中患者的ICH风险。评分≥5则预示着年化ICH风险≥1%。需要注意的是，这些评分的判别能力并不强（C统计量：0.53-0.65），且未在急性缺血性卒中/TIA患者中进行验证。对于急性缺血性卒中/TIA患者，不应采用高出血风险评分作为暂停DAPT的理由。

DAPT相关出血的丰富数据来源于PCI领域，有多个已发表的风险预测模型，具有相当好的判别能力（C统计量：0.63-0.70）。然而，这些模型的预测结果是大出血，而不是ICH，能否应用于预测ICH风险，目前尚不明确。

ICH的预防和管理

所有的ICH病例都需要尽早干预，在接受抗血小板治疗的ICH患者中，能够迅速逆转药物活性的干预措施可能会降低出血严重程度，还可促进早期神经外科治疗。

迄今为止，临床尚无可迅速逆转抗血小板药物作用的疗法。现有的针对抗血小板相关ICH患者的疗法包括：止血药（重组活化因子VII、浓缩纤维蛋白原、浓缩因子XIII）、抗纤溶药物（如氨甲环酸）、血小板输注、去氨加压素、血清白蛋白、富含血小板的血浆、吸附剂（用于替格瑞洛）、单克隆抗体片段（用于替格瑞洛的Bentracimab）。这些治疗方案都需要进一步行前瞻性临床试验，以确定其疗效。此外，体外研究表明，血小板输注可以部分逆转氯吡格雷或普拉格雷的抗血小板作用，但缺乏体内研究数据。目前，临床实践指南不推荐也不反对抗血小板治疗相关ICH患者输注血小板。

Bentracimab是一种单克隆抗体片段，能与替格瑞洛及其主要的循环活性代谢物高度亲和地结合。在一项I期试验中，静脉注射Bentracimab可快速（5分钟内）、持续（长达20小时）和大幅度（约80%）地逆转替格瑞洛的抗血小板作用。基于上述结果，Bentracimab于年获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于逆转替格瑞洛的抗血小板作用，以在临床上进行紧急止血。

ICH后恢复抗血小板治疗的最佳时机尚未明确。RESTART试验对接受抗血栓治疗时出现脑出血的患者进行了随机分组，分别恢复（患者在脑出血后2.5个月开始恢复SAPT）或避免使用抗血小板药物。两组之间没有观察到症状性自发性脑出血复发率的差异，恢复抗血小板治疗组患者的出血率有降低的趋势。正在进行的随机试验（RESTART-Fr和STATICH）将扩大这一重要临床问题的证据基础。由于缺乏随机对照试验数据的指导，应尽量避免对ICH后的患者使用DAPT。

结论

DAPT对心血管疾病患者具有缺血保护作用，但也伴随着大出血事件风险的增加，其中ICH是最具破坏性的出血并发症。对于某些高风险的患者，如有卒中/TIA病史的患者，必须谨慎考虑与DAPT相关的ICH风险。风险预测模型可以帮助医生进行权衡，为出血高风险的患者制定个体化的治疗方案。在目前的临床实践中，没有任何药物可以快速有效地逆转P2Y12受体拮抗剂的抗血小板作用，逆转替格瑞洛的抗血小板作用的药物正在研究中。

文献来源：HaACT,BhattDL,RutkaJT,etal.IntracranialHemorrhageDuringDualAntiplateletTherapy:JACCReviewTopicoftheWeek.JAmCollCardiol.Sep28;78(13):-.doi:10./j.jacc..07..PMID:.