经靶向灌注导管应用重组人尿激酶原对行急诊

经靶向灌注导管应用重组人尿激酶原对行急诊PCI术的

急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌血流灌注的影响

曾辉韩风杰杨长宝晋辉李爱琴孙亚超刘静邱翠婷郑海军*

医院心内科河南焦作

目的探讨经靶向灌注导管在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者冠脉内选择性应用重组人尿激酶原对防治急诊行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时冠脉无复流/慢血流的有效性及安全性。方法回顾性分析83例未行再灌注治疗TIMI血流0～1级的STEMI患者，其中44例通过梗死相关动脉（IRA）靶病变应用靶向灌注导管于冠脉远段应用药物（重组人尿激酶原+硝酸甘油）后，再行常规PCI术（A组），39例经指引导管注入药物（重组人尿激酶原+硝酸甘油）后，再行常规PCI术（B组），比较并观察两组患者心肌血流灌注（cTFC、TMPG）、心肌梗死范围（ST段抬高总和回落百分比）、临床预后（MACCE事件）、安全性评价（严重出血事件的发生率）。结果两组患者一般临床资料无统计学差异（P＞0.05）；经靶向灌注导管给药组心外膜冠状动脉灌注水平（cTFC）和心肌灌注水平（TMPG）显著优于经指引导管给药组（P＜0.）；住院期间两组患者院内MACCE和出血事件发生率相当。结论与经指引导管给药组相比，经靶向灌注导管在靶病变远端给药明显改善STEMI患者心肌灌注水平，且不增加院内MACCE和出血事件的发生率。

急性ST段抬高心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；心肌灌注；重组人尿激酶原

心肌慢血流／无复流目前仍是影响急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急诊PCI术效果及远期预后的重要因素之一，随着冠脉介入治疗方法及器械的快速发展，如血栓抽吸导管和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的应用，冠脉内溶栓在急诊PCI术中的作用仍有争议[1]。本研究采用随机对照方法，观察经靶向灌注导管逆向应用小剂量溶栓药物重组人尿激酶原，再行常规PCI术，与指引导管前向应用重组人尿激酶原相比，观察心肌血流灌注（cTFC、MBG和TMPG）、心肌梗死范围（ST段回落幅度和LVEF），术后随访30天观察临床预后（MACE）的差异。本研究可进一步明确在强有效抗血小板治疗、支架植入的基础上，冠脉内靶向应溶栓剂是否可改善STEMI患者的心肌血流灌注及预后，从而为溶栓治疗提供新视角。

1.1研究对象

本研究回顾性分析年6月至年6医院心内科诊断为STEMI患者共83例，症状小于12h，年龄18至75岁。排除标准：1）已进行过静脉溶栓的补救PCI术患者；2）颅内出血史；3）3个月内缺血性脑卒中；4）可疑主动脉夹层；5）活动性出血或有出血因素；6）合并严重肝肾功能不全；7）冠脉搭桥术后患者；8）已知对该药物过敏或有禁忌症。

其中靶向灌注导管给药组44例，在梗死相关动脉远端给予重组人尿激酶原（20mg，普佑克，上海天士力药业），其中靶向灌注导管选用单轨式双腔微导管（乐普医疗器械股份有限公司，型号LPRX），规格：头端外径0.50mm（1.5Fr），近端轴外径1.09mm（3.27Fr），导管有效长度0mm，导丝腔内径0.42mm。经指引导管给药组39例，在梗死相关动脉近端前向给予重组尿激酶原。

1.2冠状动脉造影（CAG）和PCI

所有入选研究患者应根据目前国内外STEMI诊治指南，常规给予阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素。阿司匹林术前负荷剂量mg，术后mg维持；氯吡格雷术前负荷剂量mg，术后75mg维持，或体格瑞洛术前负荷剂量mg，术后90mgbid维持；各组术中给予肝素抗凝（IU/kg）。经桡动脉以标准技术（Judkins）进行冠脉造影检查，采集帧数30帧／秒，为充分评估TMPG，冠脉造影时需给予足够造影剂及足够曝光时间。根据国内外急诊PCI术指南完成冠脉血运重建术，均选用药物洗脱支架（drugelutingstents,DES）[2]。

1.3研究终点

1.3.1主要终点为PCI术后即刻心肌灌注水平，主要采用校正的TIMI血流帧数计数（correctedTIMIframecount，cTFC）和TIMI心肌灌注分级（TIMImyocardialperfusiongrades，TMPG）为评价指标[3]。

1.3.2次要终点为ST段抬高总和回落百分比（sum-ST-segmentresolution，sumSTR）；30d内主要不良心脑血管事件（majoradversecardiacandcerebrovascularevents，MACCE）发生率，包括靶血管血运重建（包括PCI及冠脉旁路移植手术）、非致命性心肌梗死、心源性死亡、卒中和心力衰竭[4]。

1.3.3安全性终点为围手术期出血事件发生率，对出血的定义采用TIMI出血分级标准[5]。

1.4统计学分析

所有数据采用SSPS19.0统计软件进行分析。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数变量以具体数值和（或）百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2.1一般临床资料及造影特征

两组患者一般临床资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。两组患者的罪犯血管分布、手术径路选择相比，差异无统计学意义，（P＞0.05），见表2。

表1两组患者一般临床资料比较

项目

靶向导管给药组（44例）

指引导管给药组

（39例）

t/2值

P值

年龄（岁,）

64.51±1.81

64.95±2.18

0.

0.

男性[例（%）]

吸烟史[例（%）]

31（70.4）

18（40.9）

23(58.9)

14（35.89）

1.

0.

0.

0.

高血压[例（%）]

15（34.09）

14(35.89)

0.

0.

糖尿病[例（%）]

11（25）

11(28.2)

0.

0.74

高脂血症[例（%）]

冠心病家族史[例（%）]

血红蛋白（g/L,）

血小板（/L,）

血肌酐（μmol/L,）

31（70.45）

7（15.9）

.4±17.73

.9±76.28

80.41±23.56

23（58.97）

6(15.38)

.5±

.5±79.67

77.83±21.47

1.

0.

0.

0.13

0.

0.27

0.

0.

0.

0.

2.2PCI结果

两组患者的罪犯血管分布、手术径路选择相比及支架置入数相比，差异无统计学意义，（P＞0.05），见表2。

表2两组患者PCI情况比较

项目

靶向灌注给药组（44例）

指引导管给药组（39例）

t/2值

P值

罪犯血管[例（%）]

前降支

24(54.54)

19(48.71)

NA

0.67

回旋支

7(15.9)

3(7.69)

右冠状动脉

13(29.54)

11(28.2)

插管方式[例（%）]

经桡动脉入径

经股动脉入径

支架置入[例（%）]

支架数（枚,）

支架直径（mm，）

43(97.1)

1(2.9)

41(97.1)

1.18±0.06

2.89±0.

39(96.7)

0(3.3)

38()

1.21±0.08

3..09±

NA

NA

0.23

0.

＞0.

＞0.

0.

0.

2.3心外膜冠状动脉及心肌灌注水平比较

靶向灌注导管给药组与指引导管给药组在给药前cTFC和TMPG相当，差异无统计学意义（P＞0.05），靶向灌注给药治疗后与治疗前相比，cTFC和TMPG显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.），指引导管给药治疗后与治疗前相比，cTFC和TMPG也显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.），但与指引导管给药组相比，靶向灌注给药组可进一步改善STEMI患者的心外膜冠状动脉灌注水平（cTFC）和心肌灌注水平（TMPG、sumSTR），（P＜0.05），见表3。

表3两组患者治疗前后靶血管灌注及心肌灌注情况比较[例（%）]

项目

靶向灌注给药组(n=44)

治疗前治疗后

指引导管给药组(n=39)

治疗前治疗后

cTFC

81.03±10.5

31.5±6.1a，b

88.9±9.1

42.13±7.3a

TMPG

sumSTR≥30%

sumSTR＜30%

.1±11.46

-

-

.2±8.09a，b

41

3

.3±12.09

-

-

.8±10.03a

29

10

cTFC：校正的TIMI血流帧数计数（correctedTIMIframecount）

TMPG：TIMI心肌灌注分级（TIMImyocardialperfusiongrades）

sumSTR%：ST段抬高总和回落百分比（sum-ST-segmentresolution）

与同组治疗前比较，aP＜0.05；与指引导管组相同时段比较，bP＜0.05

2.4两组患者住院期间主要不良心脑血管事件与出血事件比较

两组患者住院期间主要不良心脑血管事件发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05，表4），两组患者住院期间出血事件发生率比较，亦差异无统计学意义（均P＞0.05，表5）。

表4两组患者住院期间主要不良心脑血管事件发生率比较[例（%）]

项目

靶向灌注给药组（44例）

指引导管给药组（39例）

t/2值

P值

靶血管血运重建术

0(0.0)

1(2.56)

NA

＞0.

非致命性心肌梗死

0(0.0)

1(2.56)

NA

＞0.

心源性死亡

1(2.3)

0(0.0)

NA

＞0.

卒中

1(2.3)

0(0.0)

NA

＞0.

心力衰竭

5(11.3)

6(15.4)

NA

0.

合计

7(15.9)

8(20.5)

－

0.

表5两组患者住院期间出血事件发生率比较[例（%）]

项目

靶向灌注给药组（44例）

指引导管给药组（39例）

t/2值

P值

大出血

1

0

NA

＞0.

小出血

1

2

NA

＞0.

微出血

4

6

0.

0.

合计

6

8

0.

0.

心肌无复流/慢血流（noflow/slowflow）：是指心外膜闭塞冠状动脉经溶栓或急诊介入治疗已得到正常开通，但由于微血管水平血流仍不能完全恢复，使缺血心肌组织无有效再灌注的现象，表现为冠脉血流减慢（TIMI血流≤2级，未达正常的TIMI3级）或无血流（TIMI血流0级或1级）[6]。其发生机制可能与血栓或斑块造成微循环栓赛、微血管痉挛、再灌注损伤、微血管损伤、内皮功能障碍、炎症及心肌水肿等有关[7]。心肌无复流的结果是无复流区域心肌彻底坏死，梗死面积扩大，心室扩大、重构，患者心功能严重受损导致心力衰竭、心脏破裂及恶性心律失常等严重并发症，死亡率明显增高。目前针对术中慢血流／无复流发生的处理方法主要有冠脉内应用替罗非班、硝酸盐类、硝普钠、腺苷、非二氢吡啶类钙拮抗剂等药物，或应用血栓抽吸或置入IABP[8]。近来研究显示，经微导管给予替罗非班比冠脉口给药能更好改善无复流患者心肌灌注水平，有助于预防或减轻微循环障碍和无复流的发生，更有助于血流动力学稳定[9]。基于上述观点，本研究针对其发生的机理对血栓及血管痉挛进行干预：经靶向灌注导管将溶栓药物和血管活性药物注入靶病变的远端，提前干预微循环后再行PCI术，以期获得临床疗效。国内有关冠脉内应用溶栓药的研究相对较少且样本量小。年6月发表于AmericanHeartJoural的一项RECOVER研究显示：冠脉内注射地尔硫卓和异搏定具有显著逆转冠脉无复流的作用，并提示经微导管选择性于梗死血管靶病变远端给药，较已往的经指引导管非选择性给药可明显减少药物剂量并改善即刻治疗效果及远期预后[10]。该研究为开展冠脉内局部给药改善心肌微循环的研究打下了基础。由此设想：通过抽吸导管或微导管选择性于梗死相关血管注射溶栓药物以实现更高效、更有针对性的冠脉内“易化PCI”。

注射用重组人尿激酶原为尿激酶前体，主要作用于血栓部位的纤维蛋白，进入血液后可以与吸附在血栓纤维蛋白上面的纤溶酶结合，进而使血栓纤维蛋白部分溶解。血栓纤维蛋白部分溶解产物可以使尿激酶原发生级联放大反应，使其活性增加倍，达到溶栓效果[11]。本研究结果发现靶向导管通过靶病变血栓时可能致少量血栓脱落，但这些脱落的血栓可被同时注入的溶栓剂迅速溶解不会造成微循环栓塞影响疗效。可能与下述原因有关：1.引导导丝和靶向灌注导管通过靶病变的血栓处，可以在血栓内机械性地形成微腔隙，通过少量血液，对微循环灌注有利。2.经靶向灌注导管在靶病变的远端快速注入药物，药物快速充盈冠状动脉远端,其产生的压强与流速的物理效应可对血栓的远端及微循环内的微血栓产生机械的高压冲击，可以造成一定的碎栓、溶栓作用；且微循环局部药物浓度可较指引导管给药组增加数百倍，迅速、高效溶解血栓，解除微循环内的血管痉挛。3.靶向灌注导管撤出时产生的“虹吸现象”可“引导”少量远端药物至血栓内及血栓近端，使其充分发挥溶栓作用。4.靶病变远端药物起效迅速，在进行进一步介入治疗前，已对微循环障碍发生的可能因素发挥了作用。

本研究为单中心、回顾性分析研究，存在一定的局限性。但在现如今抗栓治疗突飞猛进的发展下，本课题组通过增加靶血管内局部药物浓度增加溶解血栓的效果，减少无复流的发生，同时减少了患者全身溶栓药物的剂量，减少患者溶栓后出血风险。以期为临床工作者提供有效的预防慢血流／无复流方法，以进一步改善STEMI患者急诊PCI手术效果及远期预后。