易点评
本综述由来自巴塞罗那大学医学院的ManelEsteller教授撰写，他是Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)癌症表观遗传学和生物学项目主任，世界知名表观遗传学专家。在用于诊断和预后监测等方面的生物标志物开发，以及用于治疗的药物开发两个主要的临床应用方面，表观遗传学均已显现出巨大的前景。作者围绕表观遗传生物标志物和表观遗传药物两个方面，讨论了临床表观遗传学在主要人类疾病包括心血管疾病，眼科疾病和人类不育等的应用。也提出了当前将表观遗传学完全转化到临床的局限性以及未来要应对的主要问题，为临床表观遗传学的发展指出了未来发展方向。
背景
在过去的二十年中，遗传变异的研究在个体化医学中已展现出广阔的前景。毫无疑问，从这些遗传学研究中获得的知识为科研工作者对几种人类疾病的分子基础的理解做出了巨大贡献，甚至提供了一些可转化为临床实践的案例。但是，一些复杂疾病状态的表型不能由单一遗传变异解释，因此很难在临床决策中预测治疗的进展和治疗的反应。尽管已经开发出了基于遗传变异与环境因素之间的相互作用来推断风险预测模型的计算方法，但在大多数情况下，常见的遗传特征不会产生一致的表型。由于已知的与性状相关的遗传变异的综合作用通常只能解释复杂性状的部分遗传性，因此衍生出了“遗传性缺失”一词来强调多基因的性质以及复杂表型与环境的关系。
肿瘤是转化表观遗传学的重点：美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多项用于治疗诊断、预后反应（图1）的生物标志物（表观遗传生物标志物）以及基于表观遗传学的治疗方法（“表观遗传药物”）。尽管生物标志物的开发有着相当大的潜力，但扩大和提高生物标志物的范围和质量是发展的关键。主要挑战是如何整合临床前数据以获得可靠的生物标志物，可以在常规临床实践中以可接受的成本对其进行评估。目前，表观遗传的变化已经被纳入生物标志物领域，成为有价值的候选物之一。因此，除了帮助理解疾病生物学外，临床表观遗传学还被纳入肿瘤患者管理中，并正在探索其在其他人类疾病（例如神经系统疾病和传染病以及免疫系统疾病）中的临床适用性。
表观遗传生物标志物：原理和方法
表观遗传生物标志物在临床实践中具有很好的发展前景，具体原因有以下几点：首先，这种标志物可以将分子标记与生活方式和环境对疾病的影响联系起来。其次，表观遗传标记具有稳定性，尤其是DNA甲基化。基于DNA的生物标志物比基于RNA的更稳定，无需特殊处理即可进行研究。而表观遗传生物标记的稳定性可能介于DNA生物标志物和RNA生物标志物的稳定性之间。尽管表观遗传生物标志物具有很大潜力，但目前仍面临一些挑战。首先，使表观遗传发生改变的生物学动力就是一把双刃剑：它赋予了基因组适应环境信号的灵活性和适应性，但同时它还具有强烈的细胞类型依赖性。特别是表观遗传状态会在发育和分化过程中发生变化，当比较不同来源的样品时应考虑这种变化。第二，成本效益必须得到一定的控制。检测方法应简单，无需复杂的处理或人员的高度专业化。一些费时费力的技术，例如用于研究组蛋白修饰或染色质构象的一些方法不能轻易地纳入临床实践中。在特定位点检测CpG甲基化是目前最成功的表观遗传标记，从非侵入性液体活检样品（包括血细胞，唾液，精液或尿液）中检测CpG甲基化的变化，是表观遗传学在临床实践中的巨大潜在市场（图1）。表观遗传学分析的另一个挑战是明确具有异质细胞的样品中特定细胞类型的特定模式。为了将新的表观遗传生物标志物应用于临床实践,研究者们需要应对以上这些挑战，以实现其真正的价值。
肿瘤疾病
癌症是具有多个阶段的，其中大量的分子变化协同促成了肿瘤的发生和发展。表观遗传的改变可能是通过调节肿瘤相关基因来破坏癌前细胞和癌细胞的细胞稳态，从而破坏基因组的稳定性。
用于癌症检测的表观遗传标志物。尽管目前已经发现了数百个用于诊断的表观遗传生物标志物，但只有少数几个被开发利用。筛选表观遗传学的生物标记物是早期CRC测试最常用的方法之一。在其他常规测试无法提供结论性结果的情况下，表观遗传生物标志物的开发也许可以提供一个新的思路。
用于药物反应的表观遗传标志物。基因组和表观基因组数据与药物敏感性数据库相结合的数据挖掘将提供更多与DNA甲基化变化相关的候选基因，这些候选基因能够预测对癌症药物疗法的敏感性。
起源于癌症组织的表观基因组学。除了针对单个基因的DNA甲基化靶向检测之外，表观基因组学也应纳入临床实验中。此外，肿瘤分子图谱代表了人类恶性肿瘤经典治疗方式的改变，尽管具有相同解剖学起源的肿瘤被视为单个实体，但当前的临床治疗更倾向于寻找针对癌症亚型的特定治疗方案。
基于组蛋白的生物标记。除CpG甲基化外，翻译后的组蛋白修饰或组蛋白本身的变化在早期肿瘤发生中也起着重要的作用。但是，组蛋白的定量修饰通常发生在原发肿瘤中，对其进行检测需要进行侵入性活检，这会使实用性大大降低。因此，目前希望通过利用循环的无细胞核小体来避免这些的情况发生。
表观基因组靶向疗法。表观药物是一个重要的研究领域，在过去的几年中，癌症表观基因组的靶向小分子抑制剂的数量有所增加。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）是FDA批准的第一种上市药物，于年面向市场投放。目前，由于基于表观基因组修饰的酶的突变的存在，研究者们将表观遗传药物的范围扩展到更具体的靶向治疗。癌症治疗中的一个扩展领域则是使用合成致死的方法来减少表观遗传治疗中的脱靶现象。这个方法的原理是：一个基因的活性丧失不足以引起抗肿瘤作用，当两个失活基因组合时就会导致细胞生长的抑制或凋亡。针对癌细胞中含有的基因突变合成致死伴侣的表观遗传药物就是基于这一原理研发的。在正常细胞中没有该基因突变位点，这种表观遗传药物对于正常细胞的毒性较小，因此这种类型的药物在治疗时更具有针对性。
神经性疾病
表观遗传调控对于人脑的正常发育和功能至关重要。在神经系统性疾病中经常发现表观遗传异常，例如癫痫病，肌萎缩性侧索硬化症（ALS），帕金森（PD）和阿尔茨海默症（AD）。除了神经退行性疾病外，表观遗传研究也
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