TorkomGarabedian,SamirAlam
DivisionofCardiology,AmericanUniversityofBeirutMedicalCenter,Beirut,Lebanon
Correspondenceto:TorkomGarabedian,MD.DivisionofCardiology,AmericanUniversityofBeirutMedicalCenter,POBOX11-,RiadEl-Solh,Beirut,Lebanon.
摘要过去十年,双联抗血小板疗法已成为处理急性冠脉综合征的主流方案,阿司匹林联合氯吡格雷治疗与阿司匹林单药治疗相比,抗血栓效果明显更佳,而且已成为防止支架内血栓形成的首选药物。即便已有新型抗血小板药物,氯吡格雷也因其低价和高效仍被广泛应用。但是,许多患者在双抗治疗后会经历反复缺血事件。血小板对氯吡格雷应答不佳,即所谓的高残留血小板反应性(highresidualplateletreactivity,HRPR),被认为是引起反复缺血事件的元凶。尽管HRPR还缺少统一定义,也没有对其进行量化金标准的测试方法,持续的血小板高反应性被认为与缺血事件复发有关。氯吡格雷的代谢高度可变,遗传、并发症及药物的相互作用都能对其产生影响。在本文中,我们通过对HRPR的所有定义进行综述,探讨现存的定量检测方法,与其相关的临床结果,以及能够成功克服HRPR的治疗措施。
关键词:急性冠脉综合征;氯吡格雷;血小板聚集;血小板反应性
在急性冠脉综合征的患者，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗已成为处理冠状动脉病的基石；对于那些接受经皮冠脉介入治疗（PCI）（1-3）的患者，该治疗能在PCI术后有效防止支架内血栓形成（4）。但问题是，尽管接受了双联抗血小板治疗，许多患者仍反复发生缺血事件。这部分原因是高残留血小板反应性（HRPR）或高治疗血小板反应性（HTPR）。HRPR可定义为：在服用了一定负荷剂量的抗血小板药物后，数小时内出现的高水平的血小板反应性（5）。在大多数前瞻性研究中，氯吡格雷抵抗已被广泛报告。残留血小板反应性越大，发生心血管不良事件的风险越高。
本篇文章中，我们将对HRPR和HTPR的临床意义、各种常用的定量检测方法、被推荐的方法及处理这一临床挑战的新型治疗方案等进行综述。
氯吡格雷抵抗的定义
当患者服用氯吡格雷治疗时，氯吡格雷抵抗可被视为一种心血管不良事件。目前，最为接受的抗血小板药物抵抗/无应答的定义为：药物无法抑制其作用靶点（6）。因此，验证抵抗的客观标准应该建立在服用抗血小板药物前后能够对靶受体活性进行定量的一种实验技术的基础上，即残留血小板反应性。尽管还缺少一种优化方法来定义HTPR，并对患者患病危险进行分级，但已有文献提出，治疗后血小板高反应性和将来（包括围手术期和长期）出现的缺血风险存在相关性。此外，精确测量血小板反应性的时间点还未被确定（6）。
高残留血小板反应性（HRPR）可定义为：在服用一定负荷剂量的抗血小板药物后，数小时内出现的高水平血小板反应性（5）。在大多数前瞻性研究中，氯吡格雷已被广泛报道；而且残留血小板反应性越大，心血管不良事件的发生风险越高。
血小板功能检测方法
目前已有多种检测方法被用于评价血小板的反应性。其中出现最早也最常用的血小板聚集率检测方法是透光率集合度测定（比浊法，LTA）法，该方法常被看作是金标准。这种方法是通过P2Y1和P2Y12受体的功能来评价血小板对ADP的应答。大多数研究使用5-、10-、或20-μmol/L剂量的ADP作为激动剂，激动剂被转化成透光率的增加并以最大血小板聚集（MPA）百分比的形式给出报告。使用该技术后，氯吡格雷治疗引起高残留血小板反应性已被证实与复发性的缺血事件相关（6,7)。LTA因其重复性较差及缺乏P2Y12通路特异性而被诟病。
目前还有其他一些被广泛使用且操作相对简便的方法，它们是血管舒张刺激磷酸蛋白（VASP）的磷酸化分析及VerifyNowP2Y12床边检测法。
VASP的磷酸化分析使用流式细胞仪，检测氯吡格雷通过P2Y12受体的生化靶蛋白产生的特异性抑制。在使用P2Y12抑制剂的患者中，VASP的磷酸化状态是残留P2Y12受体反应性的一个特异性胞内指标。该种检测方法有特异评价P2Y12受体活性的优势。检测结果是血小板反应指数（PRI）的百分比值（8）。血小板反应指数VASP也被认为与PCI术后缺血事件有关（6,7），当其在特定临界值以下时，具有很强的阴性预测能力（9）。与检测的由ADP诱导的聚集反应不同，VASP中的检测并不包括P2Y1受体（血小板上ADP的另一受体）对血小板应答的部分。
VerifyNow血小板功能检测法（美国加州圣地亚哥Accumetrics公司），是一种比浊度检测法，它是一种非常实用的床边检测工具，它将纤维蛋白原涂层的小珠混入全血中并检测了由一种ADP类诱导剂引起的血小板聚集。以P2Y12反应单位(PRU)值来进行报告，PRU的值越高反映P2Y12介导的血小板反应性越高。高PRU与不良心血管事件相关（7,10）。
除已提及的三种方法外，还有许多其他血小板功能检测方法，但由于上述方法是在实验操作及临床实践中最为常用的方法，我们仅对这些方法进行阐述。其他可用的方法包括：MultiplateAnalyzer、PFA-（一种小型血小板功能分析仪）、全血血栓弹性描记（TEG）（6）。
目前，人们对氯吡格雷抵抗或应答不佳的“金标准”检测方法方面还未达成共识。虽然PRIVASP是评估由氯吡格雷诱导的血小板活化最特异的检测方法，也有越来越多采用PRIVASP的临床数据被发表，大多数将氯吡格雷低应答与临床结果关联起来的研究仍使用了LTA或VerifyNow法（7）。
考虑到缺乏统一的临界值，年，Bonello等人以先前的实验为基础为大多数常用的血小板功能检测方法定义了统一的HTPR值（6）（表1）。HTPR值由ROC分析定义如下：（I）经过VASP磷酸化分析后的PRI50%；（II）经VerifyNowP2Y12法检测获得到P2Y12反应单位；（III）由5-μmol/LADP诱导的血小板聚集超过最大聚集量的46%；（IV）由Multiplateanalyzer获得的对ADP的应答超过任意聚集单位/分（6）。然而作者们反对在PCI患者中常规使用这些方法，他们认为这些方法的价值在于指导那些接受高危PCI或已有支架血栓病史的患者的个体化治疗。
Bonello等人同时指出，考虑到这些值在不同条件下可能有不同的权重（比如紧急PCIVS择期PCI、围手术期VS维持治疗阶段），因此对单次检测来说，可能并没有一个统一的临界值来定义HTPR。此外，即使这些临界值对于缺血事件的复发等有良好的阴性预测价值，但对于所有使用的检测方法来说，它们的阳性事件预测价值比较弱。该研究认为，虽然HTRP是未来血栓事件的一个主要危险因素，但它并不是引起这些的唯一原因。
在另外一项研究中，Breet等人指出，最常用的血小板反应性检测方法只是在1年随访时具有适度预测结果的作用，不建议在PCI的低危患者中常规使用血小板反应性的检测方法（11,12）。
检测方法之间的一致性
Gaglia等人曾试图在进行氯吡格雷治疗的PCI患者中去评价VASP磷酸化分析、LTA及VerifyNow这三种方法的一致程度和相关性（8）。该项研究的目的是，评估PCI术后6-24小时以及服用负荷剂量氯吡格雷后至少6小时后的血小板反应性。
HPR的阈值按照最新的共识推荐执行（6）。结果显示，HPR值在一部分被定义有HTPR的患者中存在相当大的差异：VASP检测后为39.3%；VerifyNow检测后为27.3%；使用5-μMADP经LTA检测为23.1%；而使用20-μMADP经LTA检测为16.2%。其中ASP和5-μMADPLTA之间的相关性最低（κ=0.33，95%CI:0.19-0.47）。Gaglia等人认为，这些检测方法之间最多只有一定程度的一致性，即使在每次检测时都为临界值辅以统一的标准，但“血小板反应性”不是一种能够在不同检测方法之间互换使用。前面研究也已经获得了相似的结果，但结论之间还是存在分歧。
尽管如此，即便这些检测方法之间的一致性有限，在不同的研究中，采用统一的某个特定的临界值后，不良心血管事件的发生率与这些检测方法的结果之间存在显著的相关性。因此，其中任何一种检测方法都可用于预测PCI术后患者的危险因素分层。
氯吡格雷代谢及其影响因素
氯吡格雷是一种无活性的前体药物，它需要经过肝脏细胞色素P（CYP）系统的氧化才能形成活性代谢物。据观察，氯吡格雷对血小板抑制作用是高度可遗传的（73%）。氯吡格雷向其活性代谢物转变需要两步连续的细胞色素P依赖的氧化。第一步会形成2-oxo-氯吡格雷。随后这个代谢中间物会代谢形成活性代谢物（6）。这个占药物代谢15%。剩下的85%在血液中通过酯酶完成，酯酶能将活性代谢物转变成无活性代谢物，因此这部分并不影响药效。细胞色素P类的酶是一个具有高度多态性的单氧化物酶大家族。编码这些酶的其中一些等位基因已被报道能够调节一些代谢物的浓度，同时也能调节一些蛋白的活性，从而调控潜在的药效。
与之相关的是，肝脏细胞色素2C19（CYP2C19）系统中功能缺失突变体已被报道能显著改变氯吡格雷的代谢并因此发挥药效。其中一些等位基因（比如*17）会导致对氯吡格雷应答增强而出现出血增多的危险，而另外一些众所周知的*2等位基因与氯吡格雷应答不佳有关。其他一些等位基因，以及突变的等位基因与*2缺失的组合也同样受到牵连。而从遗传学上来说，*2纯合子的患者是相应的最高危人群（13）。尽管如此，也有研究证实杂合子也有严重危险（13-16）。高残留血小板反应性可反映其作为功能缺失等位基因载体的作用，反之，在AFIJI研究（15）中发现，其与不良预后事件，即死亡、心肌梗死和支架内血栓形成之间存在关联，最近一个Meta分析（17）也证实这种观点。然而，尽管机体对氯吡格雷的反应有显著遗传作用，但是只有18%的氯吡格雷应答不佳被证实与遗传突变有关（6），这些结果提示氯吡格雷应答是一个非常复杂的多种遗传因素相互作用的结果。
除了遗传组分，CYP3A4酶活性的水平上药物与药物之间的相互作用也是存在争议的方面，这种相互作用发生在氯吡格雷向其活性代谢物转化的代谢过程中。据报道，他汀类药物主要由此酶代谢，如：阿托伐他汀和辛伐他汀（18,19）。但这还有待于其他研究所确证（20,21）。联合使用质子泵抑制剂和氯吡格雷时也存在相似风险（22）。除了这些，还存在一个受到ABCB1基因多态性影响的小肠吸收过程（7）。这些将在这篇综述的后面被提到。一些并发症也被认为与氯吡格雷应答后血小板抑制不佳的情况有关，比如说糖尿病，高BMI（身体质量指数）和低射血分数（23-25）。其中，高BMI已被证实是无法克服HTPR的一个独立预后指标，这一点在氯吡格雷剂量调整时也是如此（26）。
另外，正如我们将在这篇综述里看到的研究报道一样，血小板反应性在CAD中的全部表现并不相似。一个潜在的重要变量是患者服药依从性。
HRPR指标有临床意义吗？
支架血栓（表2）
值得注意的是，亚急性支架内血栓形成的患者有明显的高血小板反应性（27）。Muller等人报道，在总数为人的PCI患者中，出现支架血栓的患者更易出现氯吡格雷抵抗（28）。这一点也被Cuisset等人运用两种不同的检测方法证实（31）。CREST研究建议将HTPR，不完全的P2Y12受体抑制作为亚急性支架血栓的危险因素（29）。在年，研究人员观察接受DES（药物涂层支架）的PCI患者发现，服用毫克负荷剂量氯吡格雷后出现HRPR与PCI后6个月支架内血栓形成的风险增加存在相关性（32）。因此，在服用一定负荷剂量的氯吡格雷后出现的HRPR与较高的支架内血栓发生率有关。
复发事件(表2)
Matezky等人确定在接受PCI的STEMI(ST段抬高心肌梗死)患者中,由LTA评估的血小板聚集程度(导管室内估测值与术后5d估测值)越高,在6个月内持续出现复发性缺血事件的风险越高(33)。Gurbel等人也证实了该结果(34)。Cuisset等人又将这些发现推广到NSTE-ACS(非ST段抬高的急性冠脉综合征)人群中,他们在对一个例患者的队列随访一个月时发现,在PA(血小板活化)最高的四分位数患者内,出现缺血事件的机率最高(35)。这种趋势在PCI术后最初几小时内即被发现,结果表明,表现为HRPR的NSTE-ACS患者发生围手术期心肌梗死的机率更高(41)。研究人员在进行选择性血管成形术的患者中也得出了同样的结论,这些患者中在长期氯吡格雷治疗(1年)后出现HRPR的更易出现复发事件(36)。
在ARMYDA-PRO研究中(AntiplatelettherapyforReductionofMyocardialDamageduringAngioplasty-PlateletReactivityPredictsOut北京白癜风治疗最好医院是哪家白癜风的症状是什么
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