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学术荟萃张抒扬转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌

　　淀粉样变是蛋白错误折叠形成淀粉样物质沉积于胞外间质,致器官或组织功能障碍的一组疾病。根据淀粉样物质的组成和淀粉样变性的临床特征主要分为：免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。ATTR是由于转甲状腺素蛋白四聚体解离成单体,错误折叠为淀粉样物质后沉积所致，累及心脏最终会进展为进行性心力衰竭即转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）。根据TTR基因是否突变分为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTRm）和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTRwt），后者因易发于老年人群亦称为老年性淀粉样变。ATTR-CM既是罕见病又是潜在的常见病。ATTRm是常染色体显性遗传，已知突变位点超过余种，但是在特定地区和种族呈高发倾向。3.5％美国黑人携带ValIle突变，其等位基因频率为0.；Thr60Ala突变高发于爱尔兰白人，其突变携带率高达1%。ATTRwt发病机制不明，既往归为罕见病，但近来多项研究证明该病极有可能为潜在的常见病。多项小样本尸检研究发现75岁以上射血分数保留型心衰（HFpEF）患者、80岁以上人群分别有30-40%和25-50%存在心肌TTR沉积。随着老龄化进程，ATTRwt极有可能成为临床诊疗中常见的心脏淀粉样变。

　　ATTR在年首次报道，七十余年间多项诊断及预后研究已探明自然病史和基因型-表型关联，但是该病依旧面临漏诊误诊及预后不良的困境。首先，复杂的临床异质性极易与心肌病或神经、血液病症混淆而导致误诊。其次，虽然心内膜活检（endomyocardialbiopsy，EMB）是ATTR-CM诊断的“金标准”，但是EMB属于侵入性有创操作，患者不易接受，同时淀粉样沉积分布不均，采样的随机性和盲目性也可致诊断敏感性不高。EMB不能实现早期诊断、评估疾病严重程度、动态监测疾病进展以及随访评价治疗效果。近年来以超声心动图、核磁共振、核素显像为代表的新兴无创诊断技术在心脏形态、功能的定量评估中灵敏度、特异度大幅提高。本文对此最新进展进行简要综述。

超声心动图

　　超声心动图是无创评估ATTR-CM患者的首要手段。该病以舒张功能进行性恶化为特征，典型表现包括左室室壁对称增厚、ＬＶＥＦ正常、舒张功能中重度减低、心包积液、房室瓣增厚、心房扩大和附壁血栓、心肌内颗粒样回声等，但是典型超声表现多出现于晚期病人。常规超声心动图在鉴别诊断和预后评估方面有其缺陷，尤其与肥厚型心肌病的常规超声表现易混淆，临床易误诊。超声心动图检查多通过ＬＶＥＦ评价预后，而心肌淀粉样变早期ＬＶＥＦ无下降，但预后却远差于肥厚型心肌病。针对向心性左室肥厚伴左室收缩功能正常的情况，超声技术如何早期鉴别心肌淀粉样变及肥厚型心肌病以及进一步具体分型心肌淀粉样变，将对ATTR-CM诊断和预后起重要作用。

1.1二维应变超声心动图

　　该技术又称二维斑点追踪技术，通过追踪心肌组织的斑点回声，计算心肌应变进一步评价整体和局部的心室功能。心肌应变指心肌在心动周期中的超微形变，可用来评价节段心肌的收缩及舒张功能、血供与心肌活力等。该技术根据连续两帧图像中的相似图形，定量心肌斑点回声的二维位移。心动周期中重复上述过程并进行微积分计算就产生了节段心肌和完整心室的二维位移曲线。实现从纵向（从心尖切面观察心肌相对于心尖的侧向位移）、圆周（从横断面观察的心肌环形运动）、径向（观察短轴方向心肌厚度的变化）、旋转角度（心脏短轴方向的旋转角度）定量描述心室各节段应变特征。其中以整体纵向应变(globallongitudinalstrain,GLS)作为左心室最为可靠的应变指标，年美国超声心动学会指南推荐GLS正常值＞-20%，标准差±2%。

　　多项研究证显示整体及局部应变可以早期鉴别心肌淀粉样变（CA）与肥厚型心肌病（HCM）。Pagourelias等人研究显示ＬＶＥＦ/ＧＬＳ比值可有效鉴别ＣＡ与HＣＭ，大多CA患者的LVEF正常但GLS受损严重，比值＞4.1诊断CA的ROC曲线下面积高达0.91(95%CI:0.88-0.97)。除整体应变GLS外，局部应变比值也有很好的诊断价值。Senapati等人研究中将平均心尖应变/平均（基底＋中部）应变比值≥1定义为心尖保留，该指标不仅诊断效能高达0.7，当≥1.19时提示CA远期预后不佳。上述两项研究证实应变指标有助于CA早期诊断和预后，但是在CA不同分型（AL型和ATTR型）中无显著差异。

　　应变指标鉴别CA不同类型的作用有限，但是诸多ATTR的应变研究对临床依然有提示作用，研究证实ATTR-CM的经典应变特征为基底部、中部受累严重而心尖部相对未受累即“cherryontop”现象。Candida等基于例CA(ALamyloidosis,n=80;ATTRm,n=36;ATTRwt,n=56)患者，深入探究不同分型之间的超声差异。与AL-CM和ATTRm-CM相比，ATTRwt-CM患者的室壁较厚，LVEF下降更明显。与ATTRm-CM相比，ATTRwt-CM和AL-CM患者的GLS受损更为严重。

1.2超声心动图的新指标——MCF（Myocardialcontractionfraction）

　　ＬＶＥＦ定量评估心功能是超声心动发展的里程碑，既往认为ＬＶＥＦ大于50%即收缩功能正常。但是ATTR-CM患者由于心肌间隙淀粉物质沉积，心肌假性肥厚伴顺应性下降，心腔容积减少使左室舒张末期容积与每搏输出量同比减少，因此在心输出量下降时ＬＶＥＦ依旧正常，但实际心肌收缩已经受损，LVEF不能早期识别CA患者心功能的状况。MCF是评估心功能的新指标，即每搏输出量/心肌体积。假定心肌体积在收缩、舒张期间的改变忽略不计，消除心腔容积的误差，MCF更为客观反映心肌收缩能力。Amanda等随访66例CA后发现存活与死亡组的基线LVEF无差别，但是MCF值有明显差别，MCF30是CA的独立预后因素，证明MCF在预后评估方面明显优于LVEF，。Rubin等通过例ATTR-CM研究进一步证明MCF25是优于LVEF的独立死亡预测因素。

心脏磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)

　　MRI具有优良的软组织对比、任意角度成像、无辐射的特点，在ATTR-CM的诊断中发挥重要作用。MRI能够全面判断结构功能（心腔大小、房室壁厚度、室壁运动以及心功能状态），在上述定量指标的可重复性及准确性方面明显优于心脏超声。其典型表现为左心室壁均匀增厚，心房增大，左心室收缩功能轻度减低，限制性心室舒张功能异常，部分伴心包积液。MRI在心肌组织特征方面有其独到优势，以钆延迟强化显像（LGE）、T1-mapping为代表的新技术可半定量及定量心肌淀粉物质沉积区域。MRI技术可综合心脏结构、功能及组织特征实现早期诊断和评估ATTR-CM预后。

2.1钆延迟强化显像（LGE）

　　近年来出现的钆延迟强化显像（ＬＧＥ）技术可在活体评估心肌组织淀粉样物质沉积的范围和程度。钆对比剂在正常心肌组织中分布少，洗脱快。当发生心肌淀粉样变时，淀粉样物质在胞外间质累积致细胞外间质明显扩大。局部组织中钆浓度越高，相应的Ｔ１值越短，在Ｔ１加权像中的信号强度越强（这段应该放在下面T1中说，你这里应该介绍为什末LGE)。LGE模式多样，CA可表现为心内膜下、中膜、透壁性延迟强化，但其范围多与冠脉分布无关。延迟强化模式可对CA分型有提示意义。Fontana等研究例CA（包括AL型和ATTR型）患者的LGE模式，发现上述三种延迟强化模式在两型中均有所见，心内膜下延迟强化在AL型中相对多见（39%ALvs24%ATTR，P0.05）,透壁性延迟强化在ATTR型中多见（27%ALvs63%ATTR，P0.）。上述结论与Jason等研究结论一致。LGE具有早期诊断价值，在左心室壁没有明显增厚时可出现弥漫性透壁性或心内膜下强化，并与疾病严重程度密切相关。LGE阳性范围与淀粉样沉积量呈正相关性。除诊断外，LGE也可以对ATTR-CM进行临床预后分层。年Fontana等研究名ATTR-CM发现，透壁性延迟强化是ATTR-CM死亡的独立预测因子，往往预后不佳。

2.2T1-mapping

　　相较于LGE,平扫T1-mapping技术不需要注射对比剂,因此在肾衰患者中亦可应用，此外还可以量化淀粉物质沉积的程度，相关研究集中于初始T1值和ECV在CA具体分型的鉴别诊断和预后评估方面。Karamitsos等人研究发现,与LGE相比该技术诊断CA准确度高达92%，能更好地评估CA的预后，更准确地定量心肌间质淀粉样物质沉积情况。Fontana等人研究显示ATTR-CM的初始T1值高于HCM和ATTR突变携带者(1,±43msvs.1,±64msvs.±34ms,p0.0)但低于AL-CM(AL_68ms;P＜0.01)；Martinez等人进一步发现初始T1值以1,ms为诊断阈值时灵敏度为80.36%、特异度为86.05%。

　　T1-mapping可量化细胞外容积分数(Extracellularvolumefraction，ECV)，通过计算细胞外间隙变化间接测定淀粉负荷，检测出LGE不易发现的早期或弥漫性心肌淀粉样变。Barison等人的研究显示，36例心内膜活检病理确诊CA(30例AL,6例ATTR)患者的ECV明显高于正常对照，即使是LGE阴性的CA组，ECV依然明显高于正常对照(0.35±0.10vs0.26±0.04;P0.01)。Fontana等进一步研究显示ATTR-CM的ECV高于AL-CM(TTR0.58±0.06msvsAL0.53±0.07ms,p=0.)，初始T1值低于AL-CM。

放射性核素显像

　　99Tcm标记的磷酸盐衍生物可特异性结合淀粉样物质，其原理未知，可能与淀粉物质中钙含量升高有关。目前99Tcm-DPD和99Tcm-PYP显像剂相关临床研究最多，两者诊断ATTR-CM的敏感度和特异度均高达为95%以上。年Kula等人首次发现磷酸盐衍生物可特异性结合心肌内淀粉物质。但是由于ATTR-CM和AL-CM均不同程度摄取磷酸盐衍生物，当时缺乏定性鉴别AL与ATTR的可靠指标，该技术一直未转化为临床应用。年Rapezzi等人发现，99Tcm-DPD可以在ATTR-CM疾病早期阶段先于超声心动图检测到心肌内淀粉沉积，且摄取程度与主要心血管不良事件呈正相关，单独或与左心室壁厚度共同作为评价预后的参考标准。

　　年，Rapezzi等扩大样本量进一步证实99Tcm-DPD扫描时，ATTR较AL和正常对照明显强摄取，该技术可以定性鉴别ATTR和AL，该研究正式奠定心肌核素在该领域的诊断价值。之后Bokhari等人首次提出99Tcm-PYP评分系统，定量鉴别CA分型。99Tcm-PYP心肌摄取评分≥2（注：心肌摄取≥骨摄取），并且心脏摄取/对侧胸部组织摄取比值（H/CL）≥1.5，可诊断为ATTR-CM，其敏感度与特异度接近%。Gillmore等通过例样本证明99Tcm-PYP在CA患者中诊断ATTR-CM的灵敏度和特异度分别高达99%和86%，如果结合血M蛋白阴性，其诊断特异性则达%。欧洲心脏大会已将该技术列为首选无创检查，血、尿轻链指标阴性的CA患者若核素评分≥2可确诊ATTR-CM，不需要进行心内膜心肌活检。

总结：

　　新兴无创诊断技术筛查和诊断ATTR-CM是未来心肌淀粉样变研究的热门领域，一方面ATTR-CM尤其是野生型ATTR-CM，由于医师缺乏对该病的认识，存在漏诊、误诊。而随着人口老龄化，该类疾病极有可能是一种潜在的常见病。另一方面传统无创检查的灵敏度、特异度无法满足临床需求，心肌活检虽为金标准但不可用于疾病筛查。以超声心动图斑点追踪技术，核磁共振钆延迟强化显像、T1-mapping以及核素心肌显像为代表的无创诊断新技术已被证明在心肌淀粉样变早期诊断、分型、评估预后方面具有重大临床意义。

作者：何　山　田　庄　张抒扬（医院）

专

家

简

介

　　张抒扬,医院党委书记、副院长，兼中国医学科学院北京协和医学院副院校长，主任医师，教授，博士研究生导师。

　　社会兼职有：世界医学会理事，中华医学会常务理事，中华医学会内科学分会副主任委员，中华医学会心血管病专业委员会常委兼秘书长，并在该学会心力衰竭学组任组长，中国医师协会心血管病专业委员会候任会长，北京医学会临床药学专业委员会主任委员，医院学罕见病分会会长，国家卫生健康委员会罕见病诊疗保障专家委员会副主任委员兼办公室主任，中国罕见病联盟副理事长兼秘书长，国家卫健委住院医规范化培训专家指导委员会副主任委员。

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