针对心肌损伤再生修复的医学难题，戴建武再生医学团队已进行了十余年的研究。早在年，团队研制了能与心脏外基质胶原特异结合的基因工程重组的人血管内皮生长因子（CBD-VEGF），并在大鼠心肌梗死模型中证明心肌梗死部位的胶原蛋白能够作为CBD-VEGF有效的靶点。通过多种心脏功能测试和组织学分析表明CBD-VEGF可以有效促进心肌的再生和心脏功能恢复（Zhangetal.,Circulation,）。
在年，团队通过将缺血心肌靶向多肽与人血管内皮生长因子VEGF融合得到了重组的VEGF蛋白（IMT-VEGF），在大鼠和猪的心肌缺血再灌注模型中通过分子标记证明了IMT-VEGF具有通过静脉注射靶向到心肌的能力，能够显著促进梗死部位的血管再生和心功能恢复（Yangetal.,JournalofControlledRelease,）。
然而，心肌损伤随着时间的推移表现出可变的疾病活动，伴有病情加重和低疾病活动期。现有的心肌内药物递送系统提供持续的药物释放，而与疾病活动无关，这可能导致局部在在疾病高活动期药物水平不足，而在低疾病活动期药物水平过量。因此发展一种疾病微环境响应的药物递送系统，将控制药物的释放以配合疾病的活动，实现按需释放，才有可能达到最佳的治疗效果。此外，目前仍没有活性分子可同时实现在心肌损伤部位促血管新生及MMP抑制双重功能。MMPs是锌内肽酶家族的一员，被认为是心脏ECM重构的关键调节剂，其特征是在多种病理中过度表达或过度活跃，如癌症、心肌缺血等。MMPs水平升高已被证实可导致心肌梗死后不良心室重构。梗死过程中发生的炎症反应参与MMPs的诱导表达。MMPs的表达水平和活性与心肌梗死的严重程度呈正相关，被认为是心力衰竭进展的标志物。MMP-2的上调最早发生在心梗后1小时，并持续3周以上。MMP-9在心肌梗死后2小时开始上调，在24小时表现出显著升高的活性。这暗示我们可以以心肌梗死后上调表达的MMPs作为微环境响应的靶点，来设计和构建调控心肌梗死微环境的环境响应型高效功能生物材料；同时可能抑制MMPs活性减少继发性损伤，一举两得！由于MMP在细胞外空间的积累，以及MMP在各种疾病中过表达的意义，MMP可能成为触发药物释放的优秀靶分子。
针对这种心肌损伤微环境的特点，戴建武研究团队设计了一种微环境控释型功能化胶原水凝胶，它包含一种全新的生物大分子（GST-TIMP-bFGF），不仅可以抑制MMP活性减轻心肌ECM降解，而且可以响应心肌梗死微环境释放碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）促进血管新生。图MMP响应性水凝胶制备及药物在大鼠MI模型损伤部位释放过程的示意图
微环境控释的实现以生物活性因子与生物材料的结合为前提。谷胱甘肽巯基转移酶（GST）标签蛋白与谷胱甘肽（GSH）之间酶与底物的特异性作用可实现GST标签蛋白与GSH的特异结合。团队采用GST标签载体融合表达生长因子，提高了生长因子与交联GSH胶原生物材料的结合能力。为进一步实现MMP抑制及MMP响应性释放，又将MMP底物短肽(TIMP)插入GST标签与bFGF之间，构建全新的生物大分子GST-TIMP-bFGF，通过体外和体内实验证明生物材料加载GST-TIMP-bFGF重组因子能够抑制MMP活性，响应MMP-2裂解释放高活性bFGF。进一步地，团队对大鼠心脏冠状动脉左前降支进行一次性结扎，制作心肌梗死损伤模型，然后立即将GST-TIMP-bFGF/胶原-GSH的智能水凝胶注射到大鼠心肌梗死部位，通过HE、Masson、免疫组织化学染色、小动物心脏超声等方法综合评价功能水凝胶对心肌梗死的治疗效果。研究结果表明，双功能水凝胶通过抑制MMP活性及生长因子按需释放，可以增加损伤组织血管化，减轻心脏重构，明显改善心功能。该研究结果已于近日在线发表在材料科学领域顶级期刊AdvancedMaterials上。本研究所研发的微环境控释型双功能生物材料有望成为治疗缺血性心脏病的新手段，同时由于MMP在多种损伤中高表达以及GST-GSH系统的灵活便捷特点，此特异结合及微环境控释技术有望拓展应用于多种材料及生长因子缓释，促进不同组织再生。本研究得到中国科学院重点部署项目“组织器官再生与损伤修复”资助。戳下面的阅读原文，查看文章全文！编辑：李佳音
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明地址:http://www.dkhgq.com/zcmbjc/11188.html
