本文原载于《中华心血管病杂志》年第2期
本文作者：宋莹唐晓芳许晶晶王欢欢刘如蒋萍姜琳高立建张茵宋雷许连军赵雪燕高展陈珏高润霖乔树宾杨跃进徐波袁晋青
抗栓治疗是冠心病的基础治疗，而其中的抗凝治疗在急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）中发挥重要作用，且多项研究已证实其有效性和安全性。目前，欧美及我国指南均明确推荐普通肝素、依诺肝素及比伐芦定是用于PCI术中的抗凝药物，对防止导管相关的接触性血栓尤为关键。然而对于PCI术后是否需要抗凝治疗，目前仍没有明确推荐。因此，本研究旨在通过对单中心、大样本接受PCI治疗的冠心病患者2年长期随访结果的分析，探讨PCI术后抗凝治疗的有效性、安全性和对远期预后的影响，为临床决策提供参考。01资料与方法1．研究对象：
回顾性连续纳入自年1至12月于中医院行择期PCI的冠心病患者，排除接受口服抗凝药物治疗的患者。按常规方法置入支架[1]。对术前无长期口服抗血小板药物的择期PCI患者，术前至少24h口服阿司匹林mg负荷量，同时氯吡格雷mg或替格瑞洛mg负荷量，术中经动脉鞘管给予肝素U/kg，如果手术时间超过1h再追加0U，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用由术者根据临床和病变情况决定。术后抗凝治疗由术者决定，接受抗凝治疗患者给予依诺肝素0.4ml、1次/12h或磺达肝癸钠2.5mg、1次/d皮下注射，至术后2~3d。术后阿司匹林mg/d和氯吡格雷75mg/d或替格瑞洛90mg、2次/d的双联抗血小板治疗推荐至少1年。
2．资料收集：
自病例和介入治疗记录中收集患者一般临床资料、实验室检查结果、介入治疗资料。造影结果用定量冠状动脉测量进行评价。患者均已签署知情同医院伦理委员会审核（审批号：-）。以医院介入导管室核心实验室。
3．分组及临床事件定义：
按照介入治疗术后是否抗凝治疗分为：无抗凝组和抗凝组。心肌梗死诊断依据第三版心肌梗死全球定义[2]。血运重建为缺血症状或事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI和冠状动脉旁路移植术。支架内血栓定义为学术研究联盟（AcademicResearchConsortium，ARC）正式发表的、肯定的和可能的支架内血栓形成[3]。主要不良心脑血管事件（MACCE）包括死亡、心肌梗死、血运重建和卒中。出血事件为出血学术研究会（BleedingAcademicResearchConsortium，BARC）定义的所有类型出血[4]。
4．随访：
住院期间、出院30、d、1和2年，包括门诊、电话和书信随访，主要记录MACCE、出血、支架内血栓等不良事件。
5．统计学分析：
采用SPSS23.0版本进行。正态分布计量资料用均数±标准差表示，采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示；计数资料以例（%）表示，计数资料采用χ2检验。用logistic回归分析术后给予抗凝治疗的相关因素。用Kaplan-Meier法进行生存分析，用Cox多因素回归分析不良事件的独立危险因素。根据2组间基线不均衡因素，采用邻近法按照1∶1进行倾向性评分匹配调整组间不均衡因素，并进行匹配后分析。采用Cox回归分析不同性别、年龄、是否ACS、肾功能水平、抗凝类型等各亚组的抗凝治疗对临床预后的影响。以P0.05为差异有统计学意义。
02结果1．基本特点：
共纳入例择期PCI患者。（18.0%）例未接受术后抗凝治疗，（82.0%）例接受了术后抗凝治疗，其中（58.0%）例给予依诺肝素抗凝，（24.0%）例予磺达肝癸钠抗凝治疗。与无抗凝治疗组比较，抗凝治疗组年龄更小，女性比例更低，肾功能不全比例更低，ACS比例更高，陈旧心肌梗死比例更低、既往PCI病史比例更低（P均0.05）。药物治疗方面，抗凝治疗组使用阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂及钙通道阻滞剂比例更高，而术中使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂比例更低（P均0.05）（表1）。
表1两组择期PCI冠心病患者倾向性评分匹配前后基线资料情况的比较
冠状动脉病变方面，抗凝治疗组左主干病变比例更高、分支受累比例更高及SYNTAX积分更高（P均0.05）。介入治疗方面，抗凝治疗组经股动脉穿刺途径比例更低，置入药物洗脱支架比例更高，单纯球囊扩张比例更低，术中使用血管内超声及介入成功率更高（P均0.05，表2）。
表2两组择期PCI冠心病患者倾向性评分匹配前后冠状动脉造影和介入治疗情况的比较[例（%）]
2．临床预后：
（99.5%）例患者完成了2年随访。30d随访结果显示，与无抗凝治疗组比较，抗凝治疗组的全因死亡和卒中较低（P均0.01），而心肌梗死、血运重建、MACCE、支架内血栓及出血事件差异无统计学意义（P0.05）。d随访结果显示，抗凝治疗组的全因死亡、血运重建及MACCE较低（P均0.01），而心肌梗死、卒中、支架内血栓以及出血事件的发生率差异无统计学意义（P0.05）。2年随访结果显示，抗凝治疗组的血运重建及MACCE较低（P均0.01），而在全因死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓及出血差异无统计学意义（表3）。Kaplan-Meier生存分析显示同样的趋势（图1，图2，图3）。
图1两组冠心病患者倾向性评分匹配前后的30d临床终点事件Kaplan-Meier生存曲线
图2两组冠心病患者倾向性评分匹配前后的d临床终点事件Kaplan-Meier生存曲线
图3两组冠心病患者倾向性评分匹配前后的2年临床终点事件Kaplan-Meier生存曲线
表3择期PCI后无抗凝和抗凝组患者倾向性评分匹配前后不同时间随访情况[例（%）]
3．Cox回归分析：
抗凝治疗是30d全因死亡（HR=0.17，P=0.）、d全因死亡（HR=0.37，P=0.）和MACCE（HR=0.74，P=0.）以及2年MACCE（HR=0.71，P0.）的独立保护因素（表4）。
表4倾向性评分匹配前后不同随访时间抗凝治疗对临床预后的多因素Cox回归分析
4．倾向性评分分析：
倾向性评分匹配后得出对患者进行匹配后分析。基线、冠状动脉造影及介入治疗情况见表1及表2。与无抗凝组比较，抗凝组30d全因死亡、2年血运重建及MACCE均较低（P均0.01）（表3）。Kaplan-Meier生存分析显示同样的趋势（图1）。Cox回归分析提示，抗凝治疗是30d全因死亡（HR=0.11，95%CI0.01~0.92，P=0.）以及2年MACCE（HR=0.81，95%CI0.68~0.96，P=0.）的独立保护因素（表4）。
5．PCI后抗凝治疗的多因素分析：
logistic回归分析发现，置入药物洗脱支架（OR=4.18，P0.01）、ACS（OR=1.25，P0.）及术前SYNTAX积分（OR=1.02，P0.）是术后给予抗凝治疗的独立危险因素，而高龄（OR=0.91，P=0.）、女性（OR=0.65，P0.）、股动脉穿刺（OR=0.70，P0.）、脑血管病史（OR=1.21，P=0.）、术中使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（OR=0.18，P0.）及慢性闭塞病变（OR=0.80，P=0.）是术后抗凝治疗的独立保护因素（表5）。
表5PCI术后抗凝治疗的多因素logistic回归分析
6．亚组分析结果：
30d随访结果显示，除男性及肌酐清除率90ml/min患者，其余亚组的术后抗凝使30d全因死亡风险降低（P均0.05），且不增加出血风险（P均0.05）。d随访结果显示，女性、年龄≥75岁、稳定性冠心病、肌酐清除率90ml/min患者，术后抗凝治疗d的全因风险降低（P均0.05），且不增加出血风险（P均0.05）；术后给予依诺肝素或磺达肝葵钠抗凝治疗，d全因死亡风险均降低（P均0.05）。2年随访结果显示，在女性患者术后给予常规抗凝治疗仍可降低2年的全因死亡风险（P0.05）；无论术后使用依诺肝素还是磺达肝葵钠抗凝，在30、d及2年的全因死亡及出血风险差异均无统计学意义（P均0.05）（表6）。
表6各亚组抗凝治疗对临床预后影响的Cox回归分析[HR（95%CI）]
03讨论在ACS和PCI患者，抗凝与双联抗血小板药物联合应用发挥不可或缺的作用。在双联抗血小板药物广泛使用前，PCI后常规使用抗凝治疗可显著降低支架内血栓风险[5,6]。然而，随着抗血小板药物的更新、支架工艺的改进以及介入治疗水平的提高，PCI术后常规抗凝治疗是否有临床获益存在较大争议。年美国急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）诊疗指南[7]未提及术后常规抗凝相关问题；年欧洲指南[8]中只提到介入治疗术后不建议常规抗凝，但并未说明推荐级别；而我国2年指南[9]规定了急诊PCI术中抗凝方案，但并未对介入术后是否给予抗凝治疗进行推荐；年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[10]也未对该内容进行推荐。由此可见，PCI术后是否常规抗凝治疗缺乏临床研究证据，其有效性及安全性仍无定论。因此，探讨该问题具有重要的临床指导意义。
ATLAS研究[11]发现，在高危支架内血栓人群置入裸金属支架，术后使用依诺肝素可降低再发心肌梗死（0.4%比1.6%，P=0.04），而不增加大出血风险（3.3%比1.6%，P=0.08）。ExTRACT-TIMI25研究PCI亚组分析显示，在接受择期PCI的STEMI患者中，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡和再发心梗的风险达23%，卒中的发生率显著降低，且不增加PCI患者的出血风险[12]。
ATOLL研究[13,14]是首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对依诺肝素与UFH的有效性和安全性进行的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后，该研究结果显示：与普通肝素相比，静脉依诺肝素显著降低死亡、再梗死及急诊血运重建等联合缺血事件（5%比8%，P=0.），出血事件方面二者差异无统计学意义（5%比5%）。OASIS-6研究[15]比较磺达肝癸钠与普通肝素在急性STEMI患者中的有效性及安全性，发现使用磺达肝癸钠可显著降低死亡及心肌梗死风险。然而在行急诊PCI的亚组中，术后给予8d磺达肝癸钠皮下注射并未发现明确获益。Madhavan等[16]对HORIZONS-AMI研究中行急诊PCI的STEMI患者分析发现，术后常规使用抗凝治疗（包括普通肝素、比伐芦定及依诺肝素）并不降低30d的全因死亡及再发心肌梗死等缺血事件风险，同时也不增加出血风险。随后，Ducrocg等[17]分析了Horizons-AMI及Euromax的研究数据，结果发现术后常规抗凝并未降低30d的主要心血管不良事件，同时增加了患者大出血风险。然而，这2个研究的人群均为欧美人种，也不是介入术后抗凝治疗的随机对照研究，且术后抗凝药物包括比伐芦定、普通肝素及依诺肝素等，治疗剂量及疗程均不统一，可能会影响研究结果分析。
本研究在单中心大样本的中国人群中进行了长期随访观察，探讨择期PCI术后患者常规抗凝治疗的有效性及安全性。结果发现82.0%的患者接受了术后抗凝治疗，依诺肝素的使用比例高达58.0%。其中ACS、冠状动脉复杂病变和置入药物洗脱支架的患者更多选择术后常规抗凝治疗。而高龄、女性、术中使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂及慢性闭塞病变的患者，临床上更倾向于术后不给予抗凝治疗。
本研究在有效性方面的研究结果显示，术后常规抗凝治疗组d的全因死亡、血运重建及MACCE显著降低，2年随访血运重建及MACCE风险显著降低。该结果与既往研究存在较大差异的可能原因如下：（1）既往研究的人群为急性STEMI行急诊PCI患者，而本研究纳入择期PCI患者，其中ACS患者仅占57.6%，研究人群不同，可能使研究结果产生差异；（2）既往研究观察住院期及术后30d事件，随访期短，本研究进行d及2年随访，反映患者的长期预后；（3）PCI后，存在冠状动脉内皮细胞损伤修复以及凝血系统的持续激活[18]，术后抗凝治疗与抗血小板治疗结合，可降低凝血系统活性，防止血栓形成，改善患者预后。
有关抗凝药物的选择问题，OASIS-5评估了磺达肝癸钠与依诺肝素在不稳定心绞痛和急性非STEMI患者中的有效性及安全性。研究结果表明，磺达肝癸钠较依诺肝素出血风险明显降低。同时磺达肝癸钠组在30d的总体死亡率显著降低[19]。本研究安全性结果发现，术后常规抗凝组患者d和2年的出血事件风险并不增加。依诺肝素和磺达肝癸钠组间缺血及出血事件也无差异，其原因可能与下列因素有关：（1）抗凝治疗启动时间：本研究中常规抗凝治疗均在术后6h后开始，术中的普通肝素已从体内代谢清除，可有效避免抗凝药物的交叉使用，降低出血风险。（2）抗凝药物种类和剂量选择：本研究中抗凝组中磺达肝癸钠使用比例占29.3%，同时依诺肝素组剂量为0.4ml、2次/d。选择出血风险较低的Ⅹa因子抑制剂和较低剂量的依诺肝素抗凝，可能是出血风险不增加的重要原因。（3）抗凝疗程：本研究中抗凝治疗持续至术后2~3d，显著低于既往研究5~7d。较短的抗凝疗程可降低出血风险。因此，PCI后抗凝药物的选择还需进一步探讨。
亚组分析发现ACS患者术后常规抗凝治疗并未降低全因死亡风险，而稳定性冠心病患者术后常规抗凝显著降低了d的全因死亡风险。分析原因可能是本研究术后抗凝治疗时间较短、给药剂量偏低。ACS患者缺血及血栓风险高，短期、低剂量抗凝可能获益有限。而稳定性冠心病行择期PCI患者术后短期、低剂量抗凝，可能通过减少围术期心肌梗死及出血等风险给患者带来临床获益。然而，其确切机制尚有待更多相关研究探讨分析。
本研究也存在局限性。首先，为回顾性研究，非随机双盲对照研究；其次，本研究中ACS患者比例低，冠状动脉病变相对不复杂，总体人群低危；此外，随访中总体事件发生率较低，可能影响统计学分析结果，未来仍需大规模的随机对照研究探讨这一问题。
利益冲突
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
（参考文献略）
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明地址:http://www.dkhgq.com/zcmbjc/11854.html
